柳达：生命科技创新正在经历100年未遇的大爆发

Writer： admin Time：2023-02-20 Browse：122

　　最近，我们通过知名投资专家柳达介绍了化学药范式和生物药范式，本周我们介绍柳达先生撰写的生命科技范式，非常详尽地总结了当下热门生物技术。

　　近年来，生命科技创新迎来100年未遇的大爆发。在这篇长文中，柳达系统性地梳理了过去50年生命科技治疗方法，主要介绍了核酸干扰技术（RNAi）、CAR-T细胞疗法、溶瘤病毒、抗体药物偶联物(ADC)、基因治疗、再生医学、肿瘤疫苗等前沿技术。

　　生命科学包括所有对生物(微生物、动物、植物等)进行研究的科学领域，也包括对相关领域的研究，例如：生物伦理学。尽管目前生物学仍然是生命科学的中心，分子生物学和生物技术上的进展，使得生命科学正成为一个专精化、多学科交叉的领域。

　　生命科技是生命科学与技术的融合，即强调研究，也强调应用。在很多文献中，生命科技与生命科学是可互用的；但笔者认为生命科技是更加符合现状的专有名词。

　　近几年以来，创新生命科技呈现“百家争鸣”、“百花齐放”的态势，可以说是生命科技创新100年未遇的大爆发。一些主要的生命科技已经不能按照原有的化学药品及生物制药来定义，它们是“疗法”，或者是全新的技术平台，笔者认为使用“生命科技”来定义这个时代更为贴切。

　　这些主要的药品或者疗法、技术平台包括：RNAi、CAR-T、溶瘤病毒、抗体药物偶联物、基因疗法、肿瘤疫苗等等，其他还有干细胞、PROTAC、肠道菌群等疗法。

　　另外一个显著特徵是不同治疗方法的联合临床应用更加普及，例如：溶瘤病毒+细胞疗法，溶瘤病毒+PD-1或者PD-L1单抗药品等等，大量的临床试验在全球已经展开。

　　除药品及疗法以外的其他生命科技，例如：基因测序、癌症筛查、人工智能在医疗及制药中的应用、3D技术在医疗及制药中的应用、机器人等，不断涌现。

　　这些创新科技在“个性化医疗”、降低社会整体医疗成本、解决目前行业研发痛点等方面都已经取得阶段性成果。

　　核酸被认为是遗传资讯的载体，用于转录、翻译成为蛋白质，是生物的最基本组成物质和生物学研究的基础物质。过去的药物研发主要在蛋白质层面进行设计，寻找一个小分子化学药或大分子生物药对靶点蛋白的功能进行调节。

　　但随着分子生物学的发展，对分子生物学中心法则的认知不断完善，行业开始针对核酸进行药物的设计，即用核酸作为药物以调节下游蛋白质的表达。

　　在全球Covid-19疫情大爆发之前，尽管RNAi被行业内的人士普遍认为是创新技术平台，行业外的公众对之了解甚少。伴随着主流媒体不断把疫苗研发临床进展推向新闻头条，mRNA技术也被公众熟悉。采用这一技术的两家疫苗企业，美国Moderna及德国的BioNTech的市值更是飙升，Moderna上市三年便创造历史，高峰市值达到2,000亿美元，成为全球生物科技市值最高的企业之一。

　　愈来愈多的行业内人士认为，RNAi技术将是继抗体技术之后的又一个突破性创新平台技术。2021年2月，mRNA疫苗被美国《麻省理工科技评论》(MIT Technology Review)列为十大突破性技术之首。

　　2001年，核酸干扰发现被美国Science杂志评为全球十大科技进步之一。1998年，Andrew Fire及Craig Mello博士首次揭示了RNAi现象，并在2006年因这项发现获得诺贝尔生理及医学奖。在此后的一段时间里，全球主要的制药企业纷纷以合作或者并购的形式进入这一领域，形成“非理性繁荣”。但是，由于递送系统(Delivery system)的关键技术无法解决，导致一连串的失败。

　　2007-2011年间，RNAi经历了一段市场低谷，药物因疗效不佳及安全性问题，均未成功通过临床试验，例如：美国OPKO health所开发的湿性老年性黄斑变性RNAi疗法，因效果欠佳而不得不在临床III期试验时被放弃；一些大型制药公司逐步撤出这一领域。2012年开始，伴随着递送系统的重大突破、临床试验优良数据，加上前期打下的技术基础，一系列核酸类创新药品被批准上市。

　　资本交易的活跃程度推动这一领域的进步。根据美国波士顿咨询报告，从2017年到2020年1月份，RNAi上市公司的市值相对于NASDAQ生命科技指数跑赢400%，相对于基因编辑公司指数领先215%。

　　全球前20名的生物制药及生命科技企业基本上都与核酸干扰药物公司有非常密切的战略合作关系。2017年到2020年，这些企业在RNAi领域的投资，从85亿美元增加到350亿美元。其中，2019年诺华制药花费97亿美元并购美国The Medicines Company，间接获得临床III期的RNAi药品Inclisiran。

　　值得指出的是，全球私募领域的领导者黑石集团(Blackstone)于2020年4月份向Alnylam投资了20亿美元，包括购买股票、收购Inclisiran的销售权、参与心脏代谢业务投资。

　　同时，临床试验阶段的药品适应症也在逐步扩展，可以清晰地看到从罕见病(Raredisease)过渡到更广泛的适应症。

　　这是一种单链，通常包括15-25个核苷酸，通过硷基配对原则与其互补的RNA结合，可以调节靶向RNA的功能。目前，获得美国或者欧洲批准的13款核酸类药品中，有7款采用这一技术路线。此领域代表公司为美国。

　　Ionis创立于1989年，在美国圣地亚哥。这家公司的药物渠道相对成熟，已有两个反义RNA药物在美国获批、一个在欧洲获批，公司还有七个处于III期临床的药物，针对不同治疗领域。公司经过多年发展，形成了较强的技术和产品积累，在反义核苷酸领域处于市场前沿。位于美国圣地亚哥的Regulus Therapeutics也在运用反义核酸技术来抑制基因的表达，它是Ionis和RNAi领导者Alnylam的合资企业，意味着两家公司形成战略合作。2017年1月，Ionis同Biogen合作用于治疗脊髓性肌肉萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,SMA)的药品Spinraza®在欧洲获批上市。

　　这是一种双链，通常为20-25对核苷酸的长度。此领域代表公司为美国Alnylam(ALNY.US)。2012年，公司研究团队发现了GalNAc技术并获得专利，这是RNA递送系统比较大的突破。同时，伴随着临床试验的积极结果，截至目前，公司共有三款创新药获得美国FDA或者欧洲EMA的批准上市。

　　Alnylam不仅拥有Tuschl的核心专利系列，而且还以1.75亿美元获得了默沙东当年投资11亿美元获得的核酸干扰技术所有相关知识产权。凭藉自身知识产权方面的领先优势，Alnylam先后与罗氏、诺华、葛兰素史克、赛诺菲等制药公司建立合作关系，并通过专利授权7获得大量现金收入。

　　2018年以前，Ionis与Alnylam的市值变化趋势趋同；但2018年以后，两者出现分化，Alnylam的市值明显领先。

　　另一方面，诺华制药开发了全球首个获批降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的siRNA药物Inclisiran，于2020年12月在欧盟获批，商品名为Leqvio，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。Inclisiran利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力。与需每天服用的他汀类药物不同，基于这种创新的作用机制，患者每年仅需皮下注射两次，即可获得降脂疗效。2021年9月，公司已与英国国民保健署(NHS)达成协定，预计将有30万名患心血管疾病高危患者在未来三年接受Leqvio®的治疗。

　　mRNA疫苗带有遗传资讯可以诱导人体产生特定的病毒蛋白，以触发所需要的免疫反应。mRNA的生产成本较重组蛋白质药物更低；在靶点确认后，mRNA疫苗设计及发现速度非常快，主要面临的技术挑战是药品的稳定性及递送技术。mRNA领域的领导者为美国的Moderna、德国的BioNTech，这一突破性技术彻底改变全球疫苗行业的格局。

　　在2021年2月24日的《新英格兰医学杂志》上，针对120万以色列人进行分析显示，美国辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗接种两针后，对保护有症状的感染有效性达到94%，这是第一项真实世界数据的研究结果。

　　细胞免疫疗法是革命性治疗方法，开创了癌症治疗的新路径。2011年，宾夕法尼亚大学 Carl June 博士在《新英格兰医学杂志》首次揭示CAR-T 产品在慢性淋巴性白血病患者(CLL) 中的显著疗效，从而迅速引起全球关注。

　　此后，大量基于 CAR-T 细胞的肿瘤治疗研究成为关注点。2017 年 8 月，全球第一个细胞免疫产品 Kymriah被美国 FDA 批准上市。在传统的化学药治疗、手术治疗、放射性疗法、抗体靶点疗法的基础上，细胞免疫疗法给患者带来了新的希望。细胞免疫治疗被众多的行业投资机构、分析机构及科学家认为是未来 10 年最重要的领域之一。全球 MNC 不惜重金，以交易金额约 100 亿美元规模并购相关生命科技企业，包括：吉利德科学(Gilead Sciences)以 119 亿美元现金收购 Kite Pharma，以及新基生物(Celgene)以约 90 亿美元收购 Juno Therapeutics 。

　　免疫细胞疗法中最主要的为 CAR-T ，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，作用机理是通过对病人 T 细胞进行筛选并提取出体外，并通过基因编辑导入嵌合抗原受体基因(CAR)，进行扩增，再输回患者体内，这种修饰后的T 细胞可以特异性结合癌症细胞，达到“靶向治疗”的效果。主要治疗适应症包括：在复发性、难治性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤相关领域。

　　同时，针对实体瘤的研究也在迅速开展。主要的不良反应为细胞因子风暴及神经毒性。有关 CAR-NK 、CAR-macrophage 的临床前及临床研究也在进行中。一旦效果显著，会成为继 CAR-T 之后新的治疗热点。

　　瑞士诺华制药：2012 年，诺华制药与美国宾夕法尼亚大学合作，投资2,000 万美元建立试验室，开始 CAR-T 研发。2014 年，研究成果获得美国FDA “特殊试验方法评价”；2015 年，公司启动临床试验；2017 年，产品Kymriah(CTL019) 获得优先审评资格，专家一致性同意批准上市，用于 治疗患有复发或难治性急性淋巴细胞白血病(R/R ALL) 的儿童和年轻成人患者(年龄至 25 岁) 。产品定价为 47.5 万美元。适应症后续拓展至治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(R/R DLBCL) 成人患者。

　　美国巨诺生物(Juno Therapeutics)：创立于 2013 年， Seattle WA ，由 Fred Hutchinson 癌症中心、斯隆—凯特琳癌症中心及西雅图儿童研究机构合作成立。新基生物对 Juno 及 Bluebird (BLUE.US) 以投资及合作的方式布局细胞免疫治疗领域。2017 年初，因治疗患者出现多例脑水肿死亡，Juno 不得不终止对其核心品种 JTC015 的开发。2019 年，美国施贵宝(BMY.US)以 740 亿美元收购新基生物。2021 年 2 月 5 日，美国 FDA 批准施贵宝的 Liso-cel 上市，商品名为Breyanzi ，标价 41 万美元，用于治疗对于至少其他两种类型的系统性疗法无效或者出现复发的成人大 B 细胞淋巴瘤。

　　传奇生物(LEGN.US)：创立于 2014 年，总部位于美国新泽西州。2018 年 3 月，公司靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法在中国获得临床试验批件。传奇生物是在中国第一个获得“突破性疗法”的生命科技公司，疗法的临床数据为全球领先。2017 年 12 月，公司与美国强生制药达成全球合作协定。2020 年 6 月，传奇生物在美国纳斯达克上市。

　　伴随着人类对于病毒学认知的深入，以及基因技术的发展，溶瘤病毒开始新纪元。溶瘤病毒既可以自身作为一种治疗方法，也可以与免疫检查点抑制剂或者免疫细胞疗法联合使用，达到叠加效果。至今，全球已经上市或者处于临床试验 III 期的药品一共六个，分别适用于膀胱癌、前列腺癌、头颈癌、黑色素瘤、肝细胞癌等等。

　　不同于一种化学制剂或者生物制剂，溶瘤病毒药物是一种病毒，通过天然筛选或者经过基因改造技术构建。它的作用机理在于能够选择性地在细胞中复制，并且“溶解”肿瘤细胞的病毒；从而，引发一系列免疫反应，达成抗肿瘤效果。溶瘤病毒同时具备“靶向”优势及“免疫”优势。详情请参考专题文章。

　　抗体药物偶联物作为单克隆抗体及小分子的结合体，由效应分子、连 接子(Linker) 及抗体三部分组成。这个特殊结构使其具备抗体药物的靶向 性，及化学药物的肿瘤杀伤性的特徵。

　　1.可降低对靶点生 物学功能的要求[由于靶点可以仅为肿瘤标志物，所以将药物递送至肿瘤即可。] ，使得有比单抗药物更为广阔的靶点选择空间；

　　2. 具有“旁观者效应”[ “Bystander Effect”是指 ADC 药物裂解后，细胞毒药物可穿透细胞膜进入邻近的癌细胞发挥 旁杀伤作用。] ，可杀死不表达靶点的邻近细胞，因此对治疗实体瘤有一 定潜力。

　　全球第一个抗体药物偶联物为 Mylotarg，于 2000 年被美国FDA 批准 上市，用于治疗急性髓细胞白血病，于 2010 年撤回，2017 年重新获得批 准。过去 20 年，全球科学家们就合成 ADC 药物、提高安全性、降低脱靶 性及毒副作用进行持续试验。2015 年以后，全球 ADC 临床试验迅猛增加， 至今有 200 多个临床试验正在进行中，适应症从血液瘤迈向实体瘤，例如：乳腺癌、卵巢癌等。

　　截止 2021 年 9 月，在全球有 14 个抗体药物偶联物被 批准上市，主要针对 CD 系列、 HER2 靶点，以及 TROP2 靶点、 BCMA 靶 点，适应症包括白血病、淋巴癌、乳腺癌及多发性骨髓瘤等。

　　从近期抗体药物偶联物领域的交易金额可以看出其行业热度。2020 年 9 月，美国吉利德科学公司宣佈 210 亿美元收购 Immunomedics ，其主要药品 为 Trodelvy，是全球首个上市的靶向 TROP-2 的抗体药物偶联物。2019 年 3 月，英国阿斯利康及日本第一三共签订 HER2 抗体药物偶联物 Enhertu的全球开发及商业化协定，涉及金额达 69 亿美元。2020 年 7 月，两家公司又 达成了协议，共同开发及商业化靶向 Trop-2 的抗体药物偶联物 DS- 1062，涉及金额为 60 亿美元。

　　瑞士罗氏制药的药品 Kadcyla于2013 年获批上市，是首个实体瘤治疗的抗体药物偶联物，用于转移性乳腺癌治疗。2020 年全球市场销售额为17.45 亿瑞士法郎，同比增长 25% 。

　　Seagen 公司的药品 Adcetris于2011 年获得加速批准上市，适用症包括治疗霍奇金淋巴瘤和 T 细胞淋巴 瘤等，公司负责美国及加拿大销售；日本武田制药(TAK.US) 负责全球其 他地区销售。其他批准的产品包括治疗膀胱癌的 Padcev和治疗乳腺癌的 Tukysa。

　　ADC 是肿瘤靶向药品的重要增长点之一。根据波士顿咨询公司预测， 到 2026 年，全球 ADC 药品有望超过 40 个，销售额可能达到250 亿美元。

　　基因治疗是在基因层面解决临床问题，在特定的适应症中拥有独特优势。同时，由于其涉及科学伦理问题，以及存在结果不可逆性，部分科学家 及医生持谨慎态度。

　　基因治疗指将具有正常功能的基因置换，或者增补患者体内有缺陷的 基因，从而到达治疗疾病的目的；或者，把遗传物质移到体内，使其在体内表达，实现治疗疾病的目的。

　　1990 年，美国William French Anderson 医生领衔的一项长期试验，治疗患有 ADA-SCID 的儿童，这些试验的成功得出结论，基因治疗可以安全有效地治疗特定病人。

　　2012 年，欧洲 EMA 批准首款基因疗法Glybera ，一种携带人脂蛋白脂肪酶(LPL) 基因的 AAV1 载体，用于治疗 LPL 缺乏的严重肌肉疾病，售价高达 120 万美元。2017 年 10 月，由于销售不佳，产品宣佈退市。

　　2017 年，美国FDA 批准基因疗法 Luxturna，一种携带 RPE65 基因的AAV2 载体，治疗罕见遗传性视网膜病变造成的视力丧失。这项技术由美国Spark Therapeutics 研发。

　　至今为止，全球前 20 大制药企业， 90% 布局基因疗法。2021 年 7 月，Bluebird bio (BLUE.US) 公司宣布其一次给药基因疗法 Skysona 被欧盟委员会(EC) 授予上市许可，用于治疗 18 岁以下携带 ABCD1 基因突变的早期肾上腺脑白质营养不良患者(CALD)。

　　笔者认为：基因治疗指以病毒 AVV 为载体的治疗方法，或者按照CRISPR/Cas9 技术的基因编辑疗法。这种分类方法同美国FDA 制定的基因治疗范围有一定差异。

　　从 2016 年到 2019 年，在全球范围内，以腺病毒(Adenoviral vectors ，AVV) 为载体的临床试验由不到 10 个增加至 45 个，主要针对眼、肝、肌肉和脑，以眼部的临床试验最多，大多处于 I/II 期临床试验。

　　然而，病毒基因疗法具有挑战：首先，运用病毒本身在安全性上有一定风险。其次，部分天然拥有病毒抗体的人群没法接受该病毒疗法，如果使用，则病毒药物会被人体免疫系统迅速清除。同时，病毒基因疗法可能仅使用一次，无法多次使用，原因是第一次使用后人体就会产生该病毒的抗体，再次使用则会诱发人体清除病毒药物，大大影响使用效果。再者，腺相关病毒基因疗法 仅能递送 4.7kb 大小的基因片段，无法承载更大的核酸。

　　再生医学(Regenerative medicine) 是指利用生物学及工程学的理论方法 创造、修复或替换功能丢失或受损的组织和器官，使其具备正常结构和功 能。其中，干细胞疗法处在再生医学的前沿位置。

　　干细胞指的是一类具有高度增殖和多向分化潜能的原始细胞群体，它 可以分化成人体中任何一种细胞、组织或器官，是所有细胞的祖细胞。它 具有自我更新、低免疫原性和良好的组织相容性等特点。干细胞分类方法有两种，一种是根据干细胞所处的发育阶段，可分为胚胎干细胞和成体干细胞；第二种根据分化程度与分化潜能，可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞；而成体干细胞的发育等级较低，是多能或单能干细胞。值得留意的是，由于胚胎干细胞的干细胞株必须取得人类胚胎进行培养纯化，存在着一些伦理道德争议问题。

　　干细胞可用来治疗多种血液系统疾病和免疫系统疾病。在治疗领域，例如：急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤，传统药物治疗方法很难彻底治愈，干细胞移植是治愈效果最好的治疗方法。处于临床研究的干细胞疗法适应症还包括了中风、帕金森、心衰、关节炎、糖尿病、系统性红斑狼疮、脱发等。

　　干细胞治疗按照治疗种类划分，可以分为干细胞移植治疗与干细胞注射治疗。骨髓移植本质上就是干细胞的移植治疗。目前，骨髓造血干细胞和脐血造血干细胞移植是干细胞治疗主要临床应用领域，全球现时每年大约有六万例骨髓移植术和四万例的脐血移植术。

　　除了脐带血造血干细胞，目前临床研究较多的还有间充质干细胞 (MSCs )。MSCs 不仅具有自我更新的能力，而且具有多向分化潜能，在 不同的诱导条件下可以分化为许多不同的组织，如骨组织、软骨组织、脂 肪组织、内皮组织、肌肉组织、神经组织、上皮组织等。更为重要的是，MSCs可以从成体多种组织获得，分离方法简便，体外培养方便。间充质干 细胞功能较多，应用广泛，主要功能是进行细胞移植治疗。

　　Osiris 公司研发的重点项目是急性 GVHD ，但是这项在美国开展的 III 期临床试验没有达到预期目标。该公司进一步分析临床试验结果，发 现间充质干细胞治疗对部分病人有效，并以此先后获得加拿大(商品名为 Prochymal)、纽西兰和日本(商品名为 TemCell) 的上市许可。Osiris 公司的干细胞业务已经出售给澳大利亚的 Mesoblast 公司(MESO.US)，而 后者是目前全球最大的间充质干细胞药物研发企业，在研产品包括儿童GVHD 、克罗恩病、心衰和慢性腰背痛。

　　肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其提取物，带有肿瘤特异性抗原(Tumor specific antigen ，TSA) 或肿瘤相关抗原(Tumor associatedantigen，TAA) 。它可通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强 TAA 的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。

　　根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、 CTL表位肽疫苗等。至今， FDA 批准了四个针对癌症的疫苗， 分别是 Cervarix、Gardasil 、Gardasil 9、Provenge 。前三个都是人乳头瘤病毒(HPV)预防性疫苗，临床证明 90% 以上的宫颈癌都与 HPV 病毒有关。Provenge则为癌症治疗性疫苗，旨在用于分别激发对转移性前列腺癌及早期膀胱癌的免疫反应 。

　　在整个疫苗品类中，HPV 疫苗是目前世界上排名靠前的重磅品种，并且整体销售额仍处于增长阶段。默沙东的 Gardasil 9已占据市场大部分份额。Gardasil的主要竞争对手是 GSK 的二价(16 、18 ) Cervarix。在使用年龄、性别范围和覆盖率上面 Gardasil均胜出。虽然两者都在不断扩充适应范围，但 Cervarix由于缺乏后续产品，在竞争中已面临下风。

　　“肿瘤新抗原”疫苗是目前识别癌细胞方面最前沿的技术之一，是一种个人化治疗方案。癌细胞在快速生长和增殖过程中，往往来不及修复 DNA在复制过程中出现的错误，因此会出现许多新的突变蛋白，称之为肿瘤新抗原。这些新抗原是癌细胞特有的，因此成为了区分癌细胞和正常细胞的理想选择。此外，每个患者身上的肿瘤出现的突变都不尽相同，通过测序寻找每个患者特有的突变，使得制造出个人化癌症疫苗，做到真正的「对症下药」。

　　近 年 来， 蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras ，PROTACs) 技术作为一种新的治疗手段，在抗肿瘤药物领域中得到了广泛的研究。PROTAC 是一种具有双功能的小分子化合物，一端为结合靶蛋白的配体，另一端为结合 E3 泛素连接酶的配体，配体之间通过一个连接子(linker) 连接，从而形成一个三元複合物，可促进靶蛋白的泛素化(Ubiquitination)，使其进入泛素—蛋白酶体降解途径，达到降解靶蛋白的目的。

　　PROTACs 技术最大的优势之一为：可使潜在靶点从“无药可靶向”(Undruggable) 变成“有药可靶向”(Druggable) 。大多数传统小分子药物的原理是结合酶或受体的活性位点来发挥作用，而 PROTACs 则可以通过任何角落位置抓住靶蛋白。

　　1999 年， Proteinix 公司的科学家递交了基于泛素机制、使用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请。2001 年，耶鲁大学的 Craig Crews 和加州理工的 Raymond Joesph Deshaies 发表了基于多肽的双功能小分子诱导MetAP-2 蛋白降解的论文，并正式提出了PROTAC 概念，但由于多肽化合物进入细胞的难度很大，第一代 PROTACs 没有被开发成功。

　　目前， PROTACs 的研究虽然主要集中在肿瘤领域，但在神经退行性疾病、炎症、免疫学领域也有所突破，例如：非癌症靶点的 iRAK4 ，此靶点被证明与关节炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、痛风、系统性红斑狼疮、牛皮癣等相关，但一直较难有药物可靶向(Undruggable)。

　　2013 年， Crews 教授成立了全球首家以PROTAC 技术进行药物研发的公司 Arvinas (ARVN.US)，公司目前有两款药物进入临床 II 期，适应症分别为治疗转移型去势抵抗性前列腺癌，以及局部晚期或转移性 ER+/HER2乳腺癌，研发进展处于全球领先。

　　此外，公司也分别与默沙东、基因泰克及辉瑞制药达成合作，推进蛋白降解这一里程碑技术的发展，合作金额分别高达 4.3 亿、 6.5 亿、20亿美元。

　　随着人类基因组测序技术的飞速提升、生物医学分析技术的快速发展 和大数据分析工具的日益完善，“精准医疗”逐步成为关注热点。不同国家 对“精准医疗”的定义不同，理解不同，但是一些共同特征：1/ 精准医疗是 基于大数据的诊疗方式，治疗方案基于对患者的数据资讯；2/ 精准医疗具 有更广阔的应用范围，例如：医疗范围包括疾病的早期诊断、个人化指导、 遗传性风险分析和疾病的检测。医疗目标从前期聚焦于癌症治疗，到扩展 到其他疾病的各个领域。作用机制方面，精准医疗强调对个体疾病分子层 面的分析判断；3/ 精准医疗强调个性化与差异化。精准医疗改变以往简单 式的医患互动关系，强调针对病患全面全程的观察诊断，并提出差异性、 个性化的医疗方案。

　　“基因组”的个体化差异是精准医疗的基础。基因检测是从染色体结构、 DNA 序列、 DNA 变异位点或基因表现程度，为医疗研究人员提供评 估与基因遗传有关的疾病、体质或个人特质的依据。基因检测常见手段 包括萤光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)、突变扩增系统(ARMS-PCR )、 萤光原位杂交技术(FISH)、桑格测序(Sanger ，为第一代测序技术) 和基 因测序技术等，其中基因测序，尤其是第二代测序(也称高通量测序技术 (NGS))，是现阶段的主流技术。其引入了可逆终止末端，从而实现边合成 边测序(Sequencing by Synthesis)，并具有通量高、读长短的特点，适合高 通量的 DNA 测序，且大幅降低了大规模测序的费用。

　　2021 年 9 月，英国 Oxford Nanopore 公司在伦敦证交所提交了 IPO 的注册文件。相对于其他测 序技术，这个公司拥有的第三代测序技术优点为：1、样本处理极其简单；2、 测序成本十分低廉，更有可能实现 1,000 美元基因组目标；3、便携性更高， 可以放进口袋里。

　　基因测序的产业链由上游仪器和耗材公司、中游提供基因测序的服务商、下游的生物资讯分析公司，还有终端的消费群体构成。处于产业链最上游的基因测序仪器与耗材试剂，全球的主要公司是 Illumina 、LifeTech 、Thermo Fisher 及 Roche ；中国公司从事自主研发的公司主要有华大基因、贝瑞和康与达安基因。

　　中游是基因测序服务，是目前中国公司竞争最激烈的地方，中国已有超过 100 家公司提供基因测序服务。在测序服务中，最成熟的基因测序服务是无创产前基因测序，美国的主要公司有 Sequenom 、Verinata Health 、Ariosa Diagnostics 和 Natera ；中国主要公司有华大基因及贝瑞和康等。肿瘤基因诊断技术和市场还未成熟，公司众多。下游的生物资讯公司主要是大数据的储存、解读和应用，代表公司有华大基因。消费群体中，目前市场份额最大的还是在科研领域，但是未来会逐渐朝着疾病治疗领域发展。

　　全球基因测序市场规模逐年增长迅速，基因检测的普及和技术的突破是主要因素。一方面，愈来愈多的疾病与基因突变的关系被证明，而且基因检测的准确性也在逐年升高。另一方面，随着测序技术的成熟，基因测序成本呈逐年下降趋势，测序成本的下降，将提高基因测序服务的渗透率，进而推动市场快速发展。

　　1. 对于全球前 30 的生物制药及生命科技公司，布局RNAi、细胞免疫疗法、溶瘤病毒、抗体药物偶联物、基因疗法、干细胞疗法已 经成为常态；

　　2. 通过交易金额在几十亿甚至上百亿美元的并购以进入突破性创新 领域，以获得产品，屡见不鲜。同时，这一现象也再次证明“强者 恒强”；

　　3. 对于基金经理，面对不断涌现的突破性创新技术，如何判断、估值是相当大的挑战。对于大型生命科技集团花费几十亿美元以上 并购生命科技初创公司是否值得，是值得思考的事情；

　　4. 目前全球相当大比例的投资基金及研究项目是同癌症治疗相关， 其他一些患者更加普及的领域被忽视，例如：传染病相关领域、 视觉相关领域等。

　　5. 当动辄几十亿美元投资在一个产品或者疗法，而最终的受益患者 群体数量却是比较有限的。将这些资金投资在发展中国家而使更 多人受益，所带来的意义可能更大。

　　笔者比较系统性地梳理过去 50 年化学药、生物制药及生命科技治疗方法，可以得出以下结论：

　　2. 化学药发展已经趋缓，生物制药发展处于蓬勃发展阶段，生命科 技治疗方法开始起步；

　　4. 我们已经无法简单地定义“药品”，比较准确的称谓应该是“药品 及治疗方法”；同时，也无法简单地定义“制药行业”，更加准确的 称谓是“制药及生命科技行业”；

　　5. 任何一个突破性的生命科技进步，都是全球科学家、投资人、患者及医生经过几十年的经验积累、不断尝试及运气的结果。在疾病面前，人类要保持一颗谦卑的心，因为事实反复证明人类战胜疾病的能力是有限的，这次新冠疫情是最好的诠释。

　　6. 公众对于生物制药及生命科技领域的认知也发生深刻变化。在 20 世纪 80、90年代，制药业被认为行业道德水准高；而以后的一系列事件，包括大型制药公司 CEO 的“天价”工资及奖金与其贡献的不匹配性、持续高价的药品、对于公众回馈意识的淡薄及恶性使用专利诉讼等事情，使跨国公司(Multinational Corporation ，MNC) 的公众形象遭受质疑。当全球面临百年一遇的新冠疫情挑战时，政客还在找藉口来保护所谓的“知识产权”，或者“口惠而实不至”，事实上可以有很好的技术手段来解决这一问题。结果是，显著受益的就是一些公司市值大幅度提高。然而，如果疫情在全球范围内得不到有效控制，鉴于病毒容易变异的特性，全球经济正常化就是空谈。人类在疫情面前应该成为“命运共同体”，而不是按照“发达国家”、“发展中国家”来割裂。那样的结果只有一个：病毒战胜人类。

　　注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权，略有改动。（欢迎转发，请联系：shuisongye）